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首例猪心移植患者去世|猪心跳动两个月,他经历了什么?

日期:2022-03-19

今年1月7日,57岁的晚期心脏病患者戴维·贝内特做了生命中的最后一搏——接受了猪心脏移植,他也是历史上第一个接受猪心脏移植手术的患者。

2个月后的3月8日下午,贝内特在美国马里兰大学医学中心(UMMC)去世。

当地时间3月9日,马里兰大学医学中心在官网上发布了讣告。医生尚未给出贝内特的确切死因,但提到的细节是:几天前他的病情开始恶化。在得知自己无法康复后,他接受了姑息治疗。在生命的最后几个小时里,他还能与家人交流。

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图片来源:Twitter@UMMC

一位终末期心脏病患者在面临要么死、要么移植猪心的抉择时,将自己生命的钥匙插入了异种移植的孔洞中。原装钥匙能否配上“高仿锁”,是接下来一段时间内医学界乃至全社会关注的焦点,而为何使用猪心、患者实际承担了多少风险,也是令人好奇的问题。

01

“这一案例足可以改变这一领域的新格局。”

猪心脏针对超急性排斥反应和猪基因组中潜伏的病毒进行了基因敲除,同时导入了部分人类基因。但是引起急性免疫排斥和慢性排斥反应的基因靶点尚未做处理。所以发生器官排斥是理论上的必然,只是时间问题。

结果也确实如预想中那样并不美好,但当我们回顾历史,就不难发现这次基因编辑猪心脏移植手术的巨大进步。

据介绍,在1月进行的心脏移植手术中,使用的猪经过基因改造,被“敲除”会引起人类排异反应的基因,以及一个特定基因以预防植入人体的猪心脏组织过度成长。

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这张未标注拍摄日期的照片是心脏病人戴维·贝内特(右)接受猪心脏移植手术前与医生的合影。新华社/路透

马里兰大学医学中心称,贝内特于去年10月首次到该中心就医,当时只能卧床,依靠体外生命支持系统——体外膜肺氧合(ECMO)维持生命。他的病情不适合接受常规心脏移植手术。在接受猪心脏移植手术前,贝内特被充分告知了移植手术风险,这一手术是试验性的,具有未知风险和益处。

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可以救命的人工心脏泵也用不了

图片来源:mdpi.com

该中心说,在术后几周,贝内特体内的移植心脏运转良好,没有排异反应迹象。他与家人一起生活,接受了帮助恢复体力的物理治疗,直到数天前贝内特的病情开始恶化。

多出的这两个月生命,虽然没有回到家中,但 Bennett 先生有了与家人交流的时光,可以下地走路,与家人一起吃饭,还愉快的观看了超级碗直播。

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术后恢复中的 Bennett 和他的医生

图片来源:dicardiology.com

对于他来说,这个不得不的选择或许减少了生命的遗憾。

贝内特的手术医生巴特利·格里菲思表示,贝内特一直与病魔战斗到最后。这一手术为研究人员提供了很有价值的信息,有望帮助医生更好地开展移植手术,协助挽救未来接受手术的患者。

马里兰大学医学院外科学教授、心脏异种移植项目主任穆罕默德·毛希丁表示,研究人员通过贝内特的手术获得了宝贵信息,并计划在未来继续进行相关临床试验。

《纽约时报》报道称,异种器官移植为成千上万患有肾脏、心脏及其他器官疾病的患者提供了新希望,因为捐献的人体器官数量还无法满足这些病人等待器官移植的需求。

据报道,贝内特在手术前一天曾表示:“要么死,要么做移植手术。这是我最后的选择。”虽然贝内特的生命仅多维持了2个月,但他的家人也称:“希望这是一个开始,而不是一个结束。”

02

猪心脏移植,凝结着人类的不懈努力

目前,器官移植已经被社会普遍接受,它是解决很多终末期器官功能衰竭问题非常有效的手段,使成千上万生命垂危的病人摆脱了死亡阴影,并得以延续生命。

“随着有效安全的免疫抑制剂在临床的推广使用,器官移植工作开展得越来越普及,特别是心肝肾的移植数量更是逐年递增。”北京大学第三医院普外科主任医师修典荣说。

但遗憾的是,国内外器官移植的缺口巨大。

以美国为例,每年有12万余人等待器官移植,但只有3万人可获得器官移植,每天有21人因没有可供移植器官而死亡。

我国的相关数据更严重,我国每年有超过30万人的器官出现衰竭并伴随有移植手术需求,但每年仅有约1万人能够接受移植手术。

华中科技大学生命伦理学研究中心执行主任雷瑞鹏、中国社科院哲学研究所研究员邱仁宗曾在《中国科学报》撰文指出:二十世纪的二三十年代和六七十年代,欧美各国大多数异种移植都曾以猩猩或狒狒作为动物源,用于器官移植,但均以失败告终,存活效果极差。而且用灵长类动物做移植器官来源,费用非常昂贵,难以推广应用。

于是,科学家想到用猪的器官作为异种移植来源。陈忠华表示,因猪的器官大小,比如心脏、肾脏、肝脏等与人类相似,有可能发挥类似的功能替代作用。而且猪是经济型可量产动物,因此被视作理想的器官供体来源。

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移植用的基因编辑小猪。|statnews

基因编辑,是让猪心脏等异种器官移植得以成功的基础。

通过基因编辑,可以让猪心脏更加「接近」于人类心脏,以避开尽可能多的排斥反应,顺利长期存活下来。

第一步,敲除超急性排斥靶点。

跟进目前披露的一些信息来看,这颗基因编辑的猪心脏应该至少敲除了 α-gal(α-半乳糖苷酶)基因,这是引起超急性排斥反应的重要靶点。

其他有可能敲除的还包括 CMAH 基因、β4GalNT2 基因、ASGR1基因等,它们所表达的蛋白,可能迅速被受体的免疫细胞识别并攻击,引起反应危及受体生命。

第二步,敲除潜伏的病毒相关基因。

比如猪内源性逆转录病毒(PERV)类似于 HIV 病毒,它会将自己的遗传信息转化为 DNA,整合到受体的基因中,实现永久性的潜伏。一旦条件允许,这段基因就会开始转录、翻译,最后包装成成品病毒,感染受体使其患病。跟 HIV 感染一样无法完全治愈。

感谢杨璐菡博士的工作,自2015年起通过「基因剪刀」,CRISPR-Cas 9 技术可以越来越成熟、完全地剪掉猪基因中的前病毒。

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毕业于北京大学的「基因剪刀手」杨璐菡博士

图片来源:中国青年报

第三步,引入部分人类基因。

一些人类基因也可以导入基因编辑动物的基因组中,例如人CD55 、人CD59,这两个都是重要的人补体抑制因子,这种因子可以理解为天然的抑制免疫调节剂,可减少超急性排斥反应和炎性反应的发生,保护异种移植组织器官。

以上就是目前已经成熟并且披露过的用于异种器官移植的技术进步。

不过,排斥反应除了超急性,还有急性和慢性,其中急性主要是人类同种器官移植排斥反应相关的 ABO 血型和 HLA 复合体介导的,要解决这些,涉及到的基因位点就更多了,并且还有不确定性。

这次的猪心脏移植是不是用到了其他基因编辑技术还有待后续公布。

不可否认的是,这次尝试,又朝着实用化基因编辑动物器官人体移植的目标,跨进了一大步,我们这一代人大概率是要见证这个技术实现实用化的。

只是我们还要对这种进步抱有审慎的态度,等待很多技术细节的公布,比如最重要的几点:

患者直接死因是什么?感染?排斥?药物引起的器官衰竭?

编辑的基因都有哪些?分别负责什么功能?

患者机体对异种器官的免疫攻击有多严重?

这些谜题解开将寄希望于几个月后学术期刊上的严肃报道。或许会有尸检、心脏组织切片检查、免疫学检查和详细的病史信息。搞清楚了它们,才能知道这一步到底向前迈了多远。

03

如何应对排异反应

本来同种异体器官移植就存在排异反应,而异种移植产生的排异反应,只会更令人担心。

移植后的前48小时,被称为超急性排斥期,被移植的器官可能会发生缺血或坏死。可喜的是,接受移植的患者安全度过了这“夺命”的48小时。尽管他依然用ECMO设备维持着心肺功能,但被移植的猪心脏已经开始正常跳动,医疗团队会帮助患者逐渐脱离辅助机器。

人与人之间的器官移植存在传播疾病的风险,猪心脏进入人体后,也可能会将猪携带的病原体传递给人,使人患病。为狒狒进行猪心脏移植的研究中,有狒狒术后因感染猪巨细胞病毒而死亡。

对于大多数猪的病毒、细菌和真菌,可以通过检测与挑选、控制繁殖条件、早期断奶和胚胎移植等消除。然而,猪内源性逆转录病毒可整合到猪基因组中,灭活难度更大。

而顺利度过超急性排斥期的患者,还会面临在移植后数天至数周内,可能会发生的更为复杂和严重的细胞性移植物排斥反应。免疫系统会全家出动攻击“外来的不速之客”。不过,随着基因工程领域的发展,科学家正在一步步攻克异种移植的免疫排斥问题。

相对于心脏和肾脏,猪肝移植更难进行,因为涉及的异种排斥相关分子机制更为复杂,血栓性微血管病和凝血病似乎更严重。目前,猪肝移植物的存活时间在狒狒中约为一个月。猪肺是受凝血功能障碍损害最严重的器官,近期,接受基因编辑猪肺移植的灵长类动物存活时间约为半个月。另外,以移植治疗糖尿病、帕金森病等疾病的研究也在进行中。

因此,心脏和肾脏可能是最先用于临床异种移植的两个实体器官,其他器官的移植在应用到人体之前,可能需要进一步的基因工程和免疫抑制治疗调整。

04

致敬探索者

值得关注的是,挽救无数人生命的器官移植,最大的制约问题之一就在于供体器官的极度短缺。这也使得科学家们长期尝试着异种器官移植。而在异种心脏移植方面,早在1964年,美国密西西比大学医院的James Hardy博士首次将黑猩猩的心脏移植到人体。

美国得克萨斯大学西南医学中心助理教授吴军曾表示,人类器官移植是现代医学的一个很重要的发展,通过将生病坏死的器官移除,用健康有活力的器官替代,可以使有生命危险的病人再次获得生机。

“当前社会背景下,器官移植最重要的制约不是技术,而是器官来源。”他解释到,器官需要在离开母体一定时间内重新移入新的生命体内才有可能存活,而大多数意外死亡事件必须在生前签订捐赠协议,并且个体没有重大疾病,这些苛刻的条件使我们很难获得可以更换的器官来源。

其理想之一即希望通过干细胞技术,获取有功能性的独立的人体器官,从而为需要器官移植的患者提供合法有效的器官来源。“当然,这个只是终极目标,这条路目前看起来还任重道远。”

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完成手术的团队。手术于当地时间1月7日在马里兰州医学院进行。|马里兰大学医学院

2020年,中国器官移植发展基金会理事长黄洁夫曾公开表示,每年因终末期器官衰竭而苦苦等待器官移植的患者约有 30 万人,而每年器官移植数量仅约 2 万例,移植的缺口很大。

「器官移植目前是挽救终末期器官衰竭患者的重要医疗手段,但没有捐献就没有移植。」

器官移植的供体缺乏问题在全球范围内都是非常严峻的,开发同种器官移植的替代技术可以说是绝境中的无奈。

然而我们是这样一群古人类的后代:当面临绝境时,他们选择孤注一掷向命运发起挑战,而不是温和地走入那良夜,如同待宰的羔羊。这种不屈不挠的勇气和善于改造世界的智慧在我们的基因里奔流不息。

正如阿波罗登月计划的奠基人肯尼迪曾经说过的:

We choose to go to the moon in this decade and do the other things, not because they are easy, but because they are hard.

“我们期望,这个故事能成为希望的开始,而不是结束。”

向所有探索者致敬!

参考文献:

[1] https://www.theguardian.com/us-news/2022/jan/10/maryland-pig-heart-transplant-human-medical-first

[2] https://www.umms.org/ummc/news/2022/first-successful-transplant-of-porcine-heart-into-adult-human-heart.

[3] https://apnews.com/article/pig-heart-transplant-6651614cb9d73bada8eea2ecb6449aef

[4]https://edition.cnn.com/2022/01/10/health/genetically-modified-pig-heart-transplant/index.html

[5] Lu T, Yang B, Wang R, Qin C. Xenotransplantation: Current Status in Preclinical Research. Front Immunol. 2020;10:3060.

[6] Platt JL, Piedrahita JA, Cascalho M. Clinical xenotransplantation of the heart: At the watershed. J Heart Lung Transplant. 2020;39(8):758-760.

[7] Reichart B, Längin M, Radan J, et al. Pig-to-non-human primate heart transplantation: The final step toward clinical xenotransplantation? J Heart Lung Transplant. 2020;39(8):751-757.

[8] Cooper DKC, Gaston R, Eckhoff D, Ladowski J, Yamamoto T, Wang L, Iwase H, Hara H, Tector M, Tector AJ. Xenotransplantation-the current status and prospects. Br Med Bull. 2018;125(1):5-14.

[9] https://www.bbc.com/news/health-58993696

[10] https://www.usatoday.com/story/news/health/2022/03/09/human-pig-heart-transplant-patient-dies/9437650002/

[11] https://www.medschool.umaryland.edu/news/2022/IN-MEMORIAM-David-Bennett-Sr.html

综合来源:新华社、中国青年报、中国科学报、澎湃新闻等

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